恶性淋巴瘤分子标志及预后因素研究进展
www.deyitang.com.cn 发布时间：2008-9-22 9:36:09 中国肿瘤医药网
由美国、加拿大和欧洲等１６个研究所和协作组制定并于１９９３年发表于《新英格兰医学杂志》的侵袭性恶性淋巴瘤影响预后的因素（ｉｐｉ）１一文，为对该类患者进行预后分析及制定治疗方案提供了方便。
由美国、加拿大和欧洲等１６个研究所和协作组制定并于１９９３年发表于《新英格兰医学杂志》的侵袭性恶性淋巴瘤影响预后的因素（ｉｐｉ）１一文，为对该类患者进行预后分析及制定治疗方案提供了方便。但是，由于恶性淋巴瘤的生物学行为差异较大，因此，ｉｐｉ并非对所有类型的恶性淋巴瘤都合适２，３，４。
与滤泡型淋巴瘤患者总生存率相关的临床参数
１９９９年，欧美国际协作组（含２７个医学中心）对４１６７例滤泡型淋巴瘤ｆｌ 患者进行了预后因素分析５结果发现下列临床参数与ｆｌ的总生存率有关：男性、年龄≥６０岁、ａｎｎａｒｂｏｒ分期为ⅲ、ⅳ期、骨髓受侵、脾大、受累淋巴结≥５个部位、ｅｃｏｇ评分＞１、淋巴结外受累＞１处、有ｂ症状、ｈｂ≤１２ｇ／ｄｌ、ｐｌｔ≤１５０×１０９／ｌ、外周血淋巴细胞绝对值≤１．０×１０９／ｌ、血清ｌｄｈ和β２－ｍｇ高于正常、血清白蛋白低于正常。进一步的ｃｏｘ多参数分析确定下列５个参数与总的生存率关系最为密切，并建议作为ｆｌ的ｉｐｉｆｌｉｐｉ ：即年龄≥６０岁、ａｎｎａｒｂｏｒ分期ⅲ、ⅳ期、淋巴结受累≥５个部位、血清ｌｄｈ高于正常上限、ｈｂ≤１２ｇ／ｄｌ。ｆｌｉｐｉ在另外１０００例患者的研究中得到重复性结果，说明其具有一定的临床实用性和可操作性。
ｂｃ１－２融合基因表达与疗效和生存率的关系
遗传学和分子生物学研究的进展，为认识疾病本质提供了强有力的证据。７０％的ｆｌ患者有ｔ１４１８ 染色体异位，其异位融合基因ｂｃｌ－２表达ｂｃｌ－２融合蛋白。该蛋白具有抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞多药耐药的作用。运用ｆｉｓｈ和ｐｃｒ技术可检测外周血和骨髓中ｂｃｌ－２融合基因，ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｐｃｒ方法使检出率提高到８５％～１００％，６７故临床上可用于评估疗效和检测微小残留病灶。
ｇｒｉｂｂｅｎ８首先报道了ｆｌ患者外周血和骨髓中ｂｃｌ－２消失（即转阴）与生存率之间的关系（图１）。大剂量化疗及自体造血干细胞移植（包括体内或体外净化清除ｂ淋巴细胞）后，ｂｃｌ－２由阳性转为阴性者，移植后复发率明显下降。
采用利妥昔单抗（美罗华）治疗后患者的无瘤生存率与ｂｃ１－２表达
利妥昔单抗（美罗华）单药治疗初治的低肿瘤负荷的ｆｌ，临床有效率ｒｒ 为７３％，ｃｒ／ｃｒｕ为２８％。分子生物学缓解率ｍｒｒ（即ｂｃｌ－２转阴率）分别为５７％（外周血）和３１％（骨髓）。ｍｒｒ患者较治疗后ｂｃｌ－２阳性患者有较长的总生存期和无瘤生存期９。
ｒｏｍｂａｌｄｉ１０用标准ｃｈｏｐ方案治疗初治ｆｌ（图２），治疗后ｂｃｌ－２仍是阳性的７７例患者再接受利妥昔单抗治疗（３７５ｍｇ／ｍ２１／周×４次）。经过半年治疗，７４％患者外周血和骨髓ｂｃｌ－２转阴。这部分患者３年无瘤生存率为５７％，显著高于ｂｃｌ－２（＋）患者２０％的无瘤生存率（ｐ＜０．００１）。
恶性淋巴瘤治疗失败也与肿瘤细胞多药耐药的产生有关，ｉｐｉ尚不能预测多药耐药的发生。体外实验证明，ｂｃｌ－２过度表达，抑制肿瘤细胞凋亡，使肿瘤细胞逃逸细胞毒药物的杀伤，是显著而独立的与化疗耐药相关的因素。利妥昔单抗独特的作用机制是，下调或清除ｂｃｌ－２表达，减少耐药发生，增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。
ｍｏｕｎｉｅｒｎ１１等观察了３９９例侵袭性ｎｈｌ患者９，１９３／２９２例（６６％）用免疫组化方法检测ｂｃｌ－２（＋）。前瞻性随机分为ｃｈｏｐ（ａ组）和利妥昔单抗联合ｃｈｏｐ（ｂ组）治疗两组。ａ组ｂｃｌ－２（＋）患者２年总生存率低于ｂｃｌ－２（－）患者（４８％ 比６７％ｐ＝０．０５），但ｂ组患者中ｂｃ１－２＋ 和ｂｃ１－２（－）患者之间无明显差异（６７％ 比７２％ｐ＝０．７）。ｂ组ｂｃｌ－２（＋）患者无瘤生存率和总生存率明显优于ａ组ｂｃｌ－２（＋）患者。而在ｂｃｌ－２（－）患者中ａｂ两组差异不明显，也许与这部分患者样本数太少（ａ组４５例，ｂ组５４例）有关（图３、图４）。这也从另一方面反映出目前ｂｃｌ－２临床检测所存在的问题，即何为ｂｃｌ－２临床检测的标准方法？ｒｅａｌ－ｔｉｍｅｐｃｒ虽然提高了ｂｃｌ－２的检测敏感度，但如何设定ｂｃｌ－２过度表达的“门槛”？如何获得更高的ｍｒｒ？对分子生物学复发（即仅为ｂｃｌ－２由阴转阳）患者如何治疗？这些均有待进一步研究，并希望研发更新的方法，如基因芯片技术ｄｎａ ｃｈｉｐ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 或蛋白芯片技术。